Ключевые положения:
Перед тем, как генетическая информация может быть использована в популяционном скрининге, должно быть показано следующее:
На сегодняшний день не существует ни одного примера использования генетического скрининга риска развития заболеваний, который бы отвечал этим критериям.
Вейни Д. Холл (Квинслендский университет, Центр клинических исследований, Австралия; Квинслендский институт мозга Квинслендский университет, Австралия), Ребекка Метьюз (Квинслендский университет, Центр клинических исследований, Австралия), Кэтрин Ай. Марли (Институт Wellcome Trust Sanger Хинкстон, Кембридж, Великобритания; Центр молекулярной, генетической и аналитической эпидемиологии, Школа здоровья населения, Университет Мельбурна, Австралия).
В 90-х годах, во время эры Проекта Человеческого Генома, многие исследователи были преисполнены оптимизмом по поводу возможностей таких масштабных генетических проектов в совершении революции по профилактике заболеваний. Многие тогда предсказывали, что все население можно разделить по степени генетической восприимчивости к таким заболеваниям как рак и инфаркт. Здоровым индивидумам с высокой степенью такой восприимчивости советовали бы изменить свой образ жизни (больше двигаться, придерживаться здоровой диеты, прекратить курить) или им предоставляли бы лекарства, чтобы снизить риск развития этих заболеваний.
На протяжении 10 лет полногеномные исследования (GWAS) изменили наш взгляд на этиологию многих заболеваний, таких как диабет и ожирение, но так и не нашли главных аллелей предрасположенности для самых распространенных заболеваний. За редким исключением, выявленные предрасполагающие аллели имели очень слабую предсказательную способность для оценки риска заболевания. «Гены предрасположенности», обнаруженные на сегодняшний момент, объясняют лишь очень малый процент генетического риска заболеваний, а связь между этими генетическими вариациями и факторами риска окружающей среды еще недостаточно изучена.
Но, несмотря на эти ограничения, многие исследователи продолжают придерживаться линии использования генетической информации для предсказывания риска заболеваний. А некоторые компании даже предлагают сейчас эту услугу на индивидуальных началах. Так действительно ли генетическое предсказание риска заболеваний допустимо в том виде, как многие предполагали?
В принципе, индивидуальные генетические варианты могли бы потенциально обеспечивать предсказание риска заболеваний, если бы все найденные эффекты всех предрасполагающих аллелей были статистически скомбинированы. Но подобное пробное моделирование привело к критической оценке возможности его применения. То же самое произошло в свое время и с эмпирическими тестами по генетическому предсказанию риска развития многофакторных заболеваний.
В целом, информация о многочисленных генетических вариантах не является более информативной, чем уже известные факторы риска, такие как семейный анамнез или факторы окружающей среды. К примеру, Ланго с соавт. обнаружили, что 18 полиморфных маркеров, которые по отдельности предсказывали увеличенный риск диабета типа 2, были не в состоянии различить больных диабетом и здоровых индивидов и лишь в малой степени улучшали прогноз риска заболевания с использованием таких факторов, как возраст, индекс массы тела (BMI) и пол. Исследования генетического предсказания риска сердечно-сосудистых заболеваний также показали, что генетическая информация менее эффективна в предсказании этих заболеваний, чем информация о возрасте, артериальном давлении, курении, диабете и уровнях холестерола и триглицеридов. С другой стороны, существуют случаи, при которых генетическая информация может заметно помочь в определении риска развития заболевания. Например, Фароа и сотр. выявили, что комбинация аллелей предрасположенности к раку груди у женщин позволяют разделить пациенток с высоким и низким рисками развития патологии в зависимости от семейного анамнеза.
Разница в успешности предсказаний в эмпирических исследованиях возможно вовсе и не является неожиданной: преобладание какой-либо разновидности болезни и наследственность всегда были важными детерминантами клинического использования генетических тестов. Кроме того, генетические ассоциации часто варьируются между популяциями из-за разницы в этнических характеристиках, возрасте, месте жительства и других факторов, влияющих не только на преобладание генетических факторов риска для распространенных болезней, но также и на появление факторов риска, связанных с поведением или окружающей средой (например, курение, потребление алкоголя, диеты, физическая нагрузка). Следовательно, предсказательная способность и возможность клинического использования генетических тестов зависит от популяции, на которой их собираются использовать и от заболевания, для которого собираются предсказывать риск развития. И мы можем совершенно определенно подчеркнуть, что такое широкое применение генетических тестов для предсказания рисков заболеваний, о котором мы говорили вначале, является недопустимым.
Пропаганда использования информации о генетическом риске часто предполагает, что превентивные вмешательства бывают эффективными только тогда, когда генетическая информация действительно предсказывает риски заболеваний. С точки зрения перспектив общественного здоровья, популяционный скрининг (генетический или другой) этически может быть оправдан, только если существуют действенные и экономичные способы предотвращения заболеваний у тех индивидов, у кого выявлен повышенный риск их развития. В случаях с наиболее часто распространенными видами рака, такими как рак груди, например, регулярный мониторинг и лечение на ранней стадии может снизить количество смертельных исходов.
Таким образом, даже если существует доступная профилактика, необходимо проведение большого количества клинических исследований для оценки того, будет ли назначение этих профилактических процедур лицам с отсутствием симптомов заболевания, но с повышенным генетическим риском, эффективнее, чем простое лечение всех людей с физиологическими факторами риска (например, в случаях повышенного кровяного давления или повышенного уровня холестерина для сердечно-сосудистых заболеваний). Так, простатический мембранный антиген (PSA), представляет собой прекрасный предостерегающий пример. Положительные результаты по тесту PSA лишь в малой степени способны предсказать риск развития рака простаты, эпидемиологическое моделирование показывает, что необходимо обследовать полторы тысячи мужчин для того, чтобы предотвратить одну смерть от рака простаты, но эта смерть будет предотвращена за счет ненужного хирургического вмешательства 80-ти мужчинам с низким уровнем риска, чье качество жизни впоследствии оставит желать лучшего.
Некоторые защитники геномной медицины утверждают, что предоставление информации о генетическом риске пациентам приведет к изменению их поведения в желаемых направлениях. Только не совсем понятно, как это произойдет. Информация о генетической склонности к заболеваниям в большинстве случаев имеет негативное психологическое влияние на реципиентов, и некорректная подача информации о генетическом риске может подорвать веру пациента в способность что-либо изменить.
Есть свидетельства, что информация о генетическом риске способствует тому, что люди начинают думать о необходимости фармакологического вмешательства. Например, информация о генетическом риске заболевания гиперхолестеринемией способствовала появлению у пациентов представлений, что лучшим способом снижения этого риска будет использование медикаментов, снижающих уровень липидов, а вовсе не изменение диеты питания или использование физических упражнений. Райт и сотр. обнаружили, что курильщикам, которым говорили, что у них имеется генетическая предрасположенность к никотиновой зависимости, легче было поверить в то, что им нужно использовать лекарства, чтобы бросить курить, несмотря на известный факт, что можно бросить курить и без помощи всяких лекарств.
Также непонятно, способствует ли информация о генетическом риске изменениям в поведении. Исследования показали, что положительные результаты показателей генетической предрасположенности к раку легких привели к резкому повышению количества отказов от курения или привели к снижению количества выкуриваемых сигарет, но ни первое, ни второе изменения в поведении не длились более 6 месяцев. Другое исследование показало, что генетическое тестирование предрасположенности к наследственному раку груди способствовало изменению образа жизни только у половины обследованных пациентов, и при этом изменения в поведении не отличались у носителей и не носителей предрасполагающих генотипов.
Предсказательная геномная медицина предполагает стратегию работы с пациентами, целью которой является вмешательство в состояние пациентов с высоким риском развития заболевания. Специалисты по общественному здоровью утверждают, что непродуманное внедрение этих стратегий работы с повышенными рисками может заменить собой более эффективные стратегии, нацеленные на сдвиг популяционного распределения рисков, например, на борьбу с курением, алкогольной зависимостью, возможностями повышения или понижения кровяного давления, или потреблением высококалорийной пищи.
Стратегии, основанные на контроле потребления табачных изделий населением (такие, как повышение налогов на сигареты, снижение возможностей для курения), способствовали понижению табакокурения на 50% в Австралии и США за последние три десятилетия. Эти стратегии более эффективны, чем стратегии, связанные с изучением повышенного риска заболеваний, потому что требуется куда меньше усилий, чтобы поднять налоги на табачные продукты, запретить рекламу сигарет, и снизить возможности для курения, чем обследовать все население, чтобы выйти в результате на не такое уж большое количество людей с высоким риском никотиновой зависимости или развития заболеваний, связанных с курением.
Сходные аргументы имеются и по поводу возрастающей эффективности похожих стратегий по снижению риска алкоголизма, ожирения и диабета. Эти стратегии направлены на снижение доступа населения к дешевой высококалорийной пище и повышение возможностей для занятия спортом.
Специалисты по общественному здоровью также убеждены в потенциальном вреде использования информации о генетическом риске предприятиями, которые хотят только одного – продвигать вредящие здоровью продукты (табак, алкоголь, высококалорийную пищу). Эти предприятия будут скорее защищать стратегии генетического обследования населения для того, чтобы подорвать политику стратегий общественного здоровья, которая может привести к снижению использования их продуктов населением.
Анализ производственных документов показывает, что именно поэтому табачная индустрия поддерживала поведенческие и молекулярные генетические исследования курения и связанных с ним заболеваний в 70-х и 80-х гг. Даже было принято стратегическое решение – продвигать генетические объяснения причин заболеваний, связанных с курением (осуществлялось все это под руководством генетика Р.А. Фишера). Подчеркивая, что риск курения связан с особенностями генома отдельных курильщиков, эти исследования использовались для оправдания курения в качестве причины заболеваний.
Алкогольная индустрия также продвигала идею, что проблемы, связанные с потреблением алкоголя, появляются только у малого количества генетически предрасположенных потребителей. Политика, которой придерживалась эта индустрия, построена на утверждении, что лучше работать с выявлением и вмешательством в состояние проблемных потребителей, чем внедрять эффективные стратегии по снижению уровня потребления алкоголя населением, такие как повышение налогов и снижение доступа к приобретению алкогольной продукции. То же самое недавно предприняла и индустрия азартных игр. Пищевая промышленность также найдет генетические объяснения вредности своей пищи вместо использования стратегий снижения ожирения населения.
Главная задача по обеспечению общественного здоровья состоит в четком формулировании политики по популяционному скринингу, которая должна отвечать на вопрос: как добиться того, чтобы выгоды геномной медицины по борьбе с распространенными заболеваниями не противоречили политике оздоровления населения, позволяющей снижать склонность к факторам риска, ответственным за высокий уровень распространения этих заболеваний в развитых странах.
В медицинском контексте использование оздоровительных программ для населения должно быть отделено от генетической информированности. Исследования генетической предрасположенности могут помочь идентифицировать редко встречающиеся генетические варианты, имеющие сильный эффект, что может быть использовано при составлении программы лечения пациентов в клинических условиях. Такие редко встречающиеся варианты также могут также способствовать появлению новых лекарств, нацеленных на лечение распространенных заболеваний. Хотя все равно польза от них будет ограничена из-за крайне низкой частоты в популяции.
Хотя первые исследования не дали реальных доказательств предсказательной силы объединенного использования генетических факторов и факторов внешней среды, использование метода Менделеевской рандомизации может позволить эпидемиологам оценить влияние факторов окружающей среды на распространенные заболевания. Если связь между генетическими факторами и факторами окружающей среды будет охарактеризована подробнее, использование тестов по общему обследованию общественного здоровья будет оправдано только при условии комбинирования фенотипической информации и информации о факторах окружающей среды, и применение этих тестов среди тех категорий населения, у которых уже имеются иные показатели повышенного риска (например, наличия заболеваний у близких родственников).
Но абсолютно ясно, что генетическое обследование всего населения не может привести к изменению превентивной медицины в направлении, предсказанном 10 лет назад. Внедрение системы предсказаний индивидуального генетического риска в превентивные стратегии сохранения здоровья общества потребует неоспоримых свидетельств того, что такие меры будут иметь эффективность на уровне уже имеющихся. Предсказательная генетика, так же как и любая другая новая технология, должна быть оценена по отношению к каждой болезни и в каждой популяции. Ее польза будет зависеть не только от цены генетического обследования (которая в последнее время довольно быстро снижается), но также от эффективности ее при определении повышенного риска, количества случаев заболевания и смертности, которые эти вмешательства могут помочь избежать, а также от нашей способности по предотвращению использования генетической информации производствами, заинтересованными в разрушении эффективной политики здравоохранения. До тех пор, пока у нас не будет более серьезных доказательств, защитники геномной медицины должны быть более скромными в заявлениях о своих возможностях воздействия на здоровье населения.
Перевод: Наталья Сафронова
Источник: Ген Эксперт
Разработка сайта